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L'isola di Sant'Antioco fu frequentata dall'uomo fin dall'epoca preistorica e protostorica come testimoniano vari insediamenti: la grotta naturale di Tapei (Calasetta), due grotticelle artificiali a Is Pruinis, con i loro loculi funerari separati da colonne,
i menhirs detti "Su para e sa mongia" in località Istmo, le tombe di giganti di Su niu de su crobu e di Monte Noccus, il pozzo sacro di Grutt'aqua, e infine i 27 nuraghi censiti dall'Angius (1849) dei quali 3 nel territorio di Calasetta e 24 in quello di Sant'Antioco; tra questi si ricordano il nuraghe S'ega de funtana (loc. Perdas de Fogu), il nuraghe Murvonis (loc. Sa de Lillu), il nuraghe Preri Maseru (loc. Canai), il nuraghe Perda 'e Cani (loc. Serra de su Parone), il nuraghe Grutt'aqua, il nuraghe S'Ega marteddu, i nuraghi Antiogu Diana (1 e 2), il nuraghe Monte Noccus, il nuraghe Candiatzu e il nuraghe Perdas Stufaras.
Nella seconda metà dell'VIII secolo a.Cr., finalmente, i fenici vi impiantarono uno scalo mercantile (emporio), che diede origine alla città antica, posta sul lato orientale dell'isoletta detta in greco Molibódes nésos, in latino Plumbaria insula (Tolomeo) o Aenosis (Plinio) e, infine, nel Medioevo Sanctu Antiogu d'Iscla (Sant'Antioco).
Questa importante città, protagonista delle vicende storiche isolane fino alla tarda antichità e all'Alto Medioevo, venne battezzata Sulci (o Solci o Solki); il toponimo, in greco Soulcoi, Sólcoi, Súlcoi (Soulcoi, Sólcoi, Súlcoi), potrebbe derivare dal fenicio selhac (= 'pietra') o selach (= 'prospero') oppure da una parola paleosarda riconducibile alla base *sulk, *sulg. Insieme a Tharros, era la città semitica più estesa, popolata e più importante della Sardegna; era governata da due governatori che restavano in carica un anno ed erano chiamati, in semitico, shafetim (sufeti).
Aveva un perimetro murario di dieci chilometri circa. In località detta Sa guardia de is pingiadas, a mezzo chilometro quasi dalle mura, era ubicato il tophet dedicato alle divinità Tanit, Baal Hammon e Baal Addir, il più significativo fra quelli delle altre città puniche della Sardegna. Sull'altura vi era l'acropoli fortificata, non più visibile perché soppiantata, in epoca moderna, da un forte sabaudo.
La città, con tutta l'isola venne occupata una prima volta dai Romani nel 258 a.Cr., durante la prima guerra punica, ma solo per un breve periodo, e definitivamente nel 238 a.Cr., quando l'intera isola fu conquistata senza colpo ferire, e venne trasformata in Provincia romana nel 227 a.Cr. I Romani unirono la piccola isola alla terraferma completando l'istmo naturale, che naturalmente formava un porto riparato a nord dal vento di maestrale e a sud dal libeccio-scirocco, tramite un argine e un ponte complessivamente lunghi tre miglia circa. Nel porto, riparato e sicuro, per tutta l'antichità furono fiorenti i commerci e si caricava soprattutto il piombo argentifero estratto nell'Iglesiente, nel centro minerario di Metalla. Era quindi formato da due banchine principali, fra le quali verosimilmente c'era la piazza del mercato (foro) con gli edifici pubblici e privati che vi si affacciavano.
Nel I secolo a.Cr., al tempo di Cesare e Pompeo, si schierò apertamente a fianco di quest'ultimo aprendo il proprio porto alla sua flotta, comandata dal prefetto Nasidio; fu naturale che, dopo la vittoria di Cesare a Tapso il 6 aprile del 46 a.Cr., venne severamente punita con una forte multa (900.000 sesterzi) e con l'imposizione della tassa dalla decima all'ottava parte del raccolto; inoltre i beni dei cittadini di Sulci più compromessi con Pompeo vennero requisiti e la venduti all'asta. Probabilmente al principio del I secolo d.Cr., comunque nel primo Impero, venne elevata al rango municipium di cittadini romani, che furono assegnati alla tribù Quirina, alla quale successivamente vennero assegnati anche i cittadini di Caralis e di Cornus. In epoca romana vennero costruite, forse ricalcando precedenti vie di comunicazione, le principali strade che collegarono Sant'Antioco alla Sardegna per tutta l'antichità e il Medioevo; la strada più importante era ovviamente la Karalibus-Sulcos, nel retroterra, lungo la valle del Cixerri, ma la città si poteva raggiungere da Karalis anche percorrendo la a Karalis-Nura e la a Sulcis-Nura, che poi proseguiva fino a Metalla e quindi a Neapolis.Nei primi secoli dell'Era Volgare vi si diffuse anche il Cristianesimo, quando ancora questa era una religione proibita e i primi cristiani erano perseguitati; era quindi praticato di nascosto, nelle catacombe cittadine. Sulci o Solci fu sede vescovile almeno a partire dal principio del V secolo d.Cr., ma fu documentata per la prima volta nel 484, in periodo vandalico, quando il vescovo di Sulci Vitale partecipò al Concilio di Cartagine. In quanto sede di un vescovo vi venne costruita un'insula episcopalis, le strutture episcopali necessarie, la chiesa cattedrale e il battistero. Intorno al VI secolo vi fu costruito un martyrium intitolato al "beatus sanctus Antiochus pontifex Christi" (Sant'Antioco), che qui avrebbe trovato la morte il 3 novembre del 125. Per questo, successivamente l'isola prese il nome del suo santo, che soppiantò lentamente